含纳米SiO2或纳米TiO2微弧氧化纯镁生物涂层可促进成骨细胞增殖及活性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.03.016

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (3): 416-420.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.03.016

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含纳米SiO₂或纳米TiO₂微弧氧化纯镁生物涂层可促进成骨细胞增殖及活性

刘继光，王立峰，李慕勤，高燕，王晓伟

佳木斯大学，黑龙江省高校生物医学材料重点实验室，黑龙江省佳木斯市 154007

出版日期:2015-01-15 发布日期:2015-01-15
通讯作者: 李慕勤，教授，佳木斯大学，黑龙江省高校生物医学材料重点实验室，黑龙江省佳木斯市 154007
作者简介:刘继光，男，1965年生，汉族，教授，主要从事生物医学材料研究。
基金资助:
国家自然科学基金(31070859，31370979)；黑龙江省自然科学基金重点项目(ZD201008)；黑龙江省高校创新团队建设计划项目(2012TD010)：生物医用材料及其表面改性

Pure magnesium micro-arc oxidation coating containing nano-SiO2 or nano-TiO2 promotes proliferation and viability of osteoblasts

Liu Ji-guang, Wang Li-feng, Li Mu-qin, Gao Yan, Wang Xiao-wei

Key Laboratory of Biomedical Materials in High Education of Heilongjiang Province, Jiamusi University, Jiamusi 154007, Heilongjiang Province, China

Online:2015-01-15 Published:2015-01-15
Contact: Li Mu-qin, Professor, Key Laboratory of Biomedical Materials in High Education of Heilongjiang Province, Jiamusi University, Jiamusi 154007, Heilongjiang Province, China
About author:Liu Ji-guang, Professor, Key Laboratory of Biomedical Materials in High Education of Heilongjiang Province, Jiamusi University, Jiamusi 154007, Heilongjiang Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 31070859, 31370979; the Natural Science Foundation of Heilongjiang Province, No. ZD201008; the Innovation Team Construction Plan in High Education of Heilongjiang Province, No. 2012TD010

摘要/Abstract

摘要：

背景：微弧氧化技术可增强镁及其合金的耐腐蚀性，提高其表面生物性能。

目的：为了调控医用纯镁的生物活性，在镀液中添加纳米SiO₂或纳米TiO₂对纯镁微弧氧化涂层改良，研究其对成骨细胞增殖及分化的影响。

方法：将圆形镁片分为3组，其中两组分别置入含7.5 g/L纳米SiO₂或4.8 g/L纳米TiO₂的硅酸盐电解液中进行表面微弧氧化处理，以未作任何处理的纯镁作为对照。将第3代成骨细胞分别接种于3组试件表面，观察成骨细胞的早期形态、增殖与碱性磷酸酶活性。

结果与结论：成骨细胞在纳米SiO₂组、纳米TiO₂组试件表面生长状态良好，轮廓清晰，呈长梭形，多角形；在对照组表面生长状态较差。CCK-8检测显示，3组细胞吸光度值与碱性磷酸酶活性随时间推移呈上升趋势，纳米SiO₂组、纳米TiO₂组试件接种1，3，5 d的细胞增殖活性高于对照组；纳米SiO₂组、纳米TiO₂组接种3，5 d的细胞碱性磷酸酶活性高于对照组。结果表明纳米SiO₂或纳米TiO₂微弧氧化生物涂层可促进成骨细胞增殖及成骨活性，具有良好的生物相容性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 骨生物材料, 微弧氧化, 纯镁, 纳米SiO₂, 纳米TiO², 成骨细胞, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: The micro-arc oxidation technology can enhance the corrosion resistance of magnesium and its alloys to improve the biological properties of the surface.

OBJECTIVE: In order to regulate the biological activity of medical pure magnesium, to modify the micro-arc oxidation coating by adding nano-SiO₂ and nano-TiO₂ into the plating solution, and to study the biological coating effects on osteoblast proliferation and differentiation.

METHODS: Round magnesium sheets were divided into three groups, respectively treated with silicate electrolyte containing 7.5 g/L nano-SiO₂ (nano-SiO₂ group), 4.8 g/L nano-TiO₂ (nano-TiO₂ group), and nothing (control group). Passage 3 osteoblasts were seeded onto the specimen surface in the three groups to observe the early morphology, proliferation and alkaline phosphatase activity of osteoblasts.

RESULTS AND CONCLUSION: Osteoblasts grew well in the nano-SiO₂ group and nano-TiO₂ group, presenting with clear outline, and the cells were long spindle- and polygon-shaped. But in the control group, the cells grew poor in the specimen surface. Cell counting kit-8 test showed that the absorbance values and alkaline phosphatase activities were increased with time in the three groups. Compared with the control group, the proliferative activity was higher in the nano-SiO₂ group and nano-TiO₂ group at days 1, 3, 5 after seeding, while the activity of alkaline phosphatase was also higher in the nano-SiO₂ group and nano-TiO₂ group at days 3, 5 after seeding. These findings indicate the micro-arc oxidation coatings containing nano-SiO₂and nano-TiO₂ can promote osteoblast proliferation and osteogenetic activity, which have good biocompatibility.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Key words: Magnesium, Metal Nanoparticles, Osteoblasts

中图分类号:

R318

刘继光，王立峰，李慕勤，高燕，王晓伟. 含纳米SiO₂或纳米TiO₂微弧氧化纯镁生物涂层可促进成骨细胞增殖及活性[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(3): 416-420.

Liu Ji-guang, Wang Li-feng, Li Mu-qin, Gao Yan, Wang Xiao-wei . Pure magnesium micro-arc oxidation coating containing nano-SiO2 or nano-TiO2 promotes proliferation and viability of osteoblasts[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(3): 416-420.

图/表（结果） 5

2.1 涂层表面形态及能谱分析图1分别为纳米TiO₂组、纳米SiO₂组试件的扫描电镜及能谱分析结果，两种材料微弧氧化涂层表面均呈多孔结构，粗糙不平，孔向内凹陷，孔周围有不规则裂隙。

添加7.5 g/L纳米SiO₂微弧氧化涂层，一部分通过放电通道与基体镁反应；纳米SiO₂在电解液中形成负电解质，增加导电能力，加强反应通道形成，形成更多均匀细孔和产生少量大孔，粒子部分沉积反应在小梁的表面和堵塞微孔，表面呈凸状(图1A)，能谱分析表明主要元素为Mg、O、Si，还有少量的Na与F(图1B)，涂层形成了含纳米SiO₂粒子微弧氧化涂层。

当纳米TiO₂质量浓度为4.8 g/L时，各个微孔相互熔接，涂层表面平整并有微孔存在(图1C)，能谱分析其主要元素为Mg、O、Si，还有少量的Na、F、Ti(图1D)，Ti元素全部来自于电解液添加的纳米TiO₂，Ti元素含量达到1.38%，这说明纳米TiO₂粒子以扩散和电泳的方式与阳极镁发生反应，进入涂层，使涂层Ti含量增加。

2.2 成骨细胞的形态观察图2为成骨细胞接种后3种材料扫描电镜观察形貌。

纳米SiO₂组材料表面成骨细胞培养24 h后，细胞呈长梭形中间伸出一丝状伪足(图2A)；细胞接种48 h后，细胞数量逐渐增多，呈长条形伸展，细胞与细胞之间伸出伪足并相互连接，伪足更为显著(图2B)。纳米TiO₂组接种48 h后，细胞呈三角形平铺伸展，有细小伪足伸出(图2C)。纯镁试样接种48 h，细胞未见伸出伪足，细胞呈圆形平铺(图2D)。相对比较，纳米SiO₂组细胞形态清晰，伸展良好；纳米TiO₂组较好，对照组最差。

细胞培养48 h后3组试样进行能谱分析见图3，其主体成分为C、O、Si、N、Mg，还有少量的Na、F、Ca、K元素，纳米SiO₂组试样中细胞主体成分C、O、N较多，对照组最少。

2.3 细胞增殖检测结果 CCK-8是一种基于WST-8的广泛应用于细胞增殖检测的方法。与MTT相比，CCK-8检测结果更加稳定。

表1为3组材料不同时间的吸光度值，显示3组在不同的培养时间内细胞增殖活力逐渐上升，在培养1，3 d时，纳米SiO₂组、纳米TiO₂组细胞增殖活力无明显差异，且同时大于对照组(P < 0.05)；培养5 d时，纳米SiO₂组细胞增殖活力大于纳米TiO₂组、对照组(P < 0.05)。

2.4 细胞碱性磷酸酶检测结果碱性磷酸是成骨细胞分化活跃的重要指标之一，可间接反映细胞的成骨活性和功能。实验中细胞培养3，5 d后，细胞碱性磷酸酶检测结果见图4。3组细胞碱性磷酸酶活性均呈上升趋势，纳米SiO₂组、纳米TiO₂组均明显大于对照组(P < 0.05)，说明添加纳米SiO₂或添加纳米TiO₂的镁促进了成骨细胞活性更好的表达。

参考文献

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引言

临床应用中一种植入体是否能与人体骨组织成功结合，主要取决于种植体本身的材料性能和种植体材料表面的生物相容性。目前在临床应用的种植体材料多为钛合金、不锈钢、钴基合金等，应用中由于这些金属的弹性模量与正常骨组织弹性模量不匹配，产生应力遮挡效应，导致愈合迟缓、骨质疏松等并发症。此外，这些材料还存在着短期植入需二次手术取出的弊端，为患者带来了更多的痛苦。镁及其合金有较高的比强度和比刚度，弹性模量接近骨组织弹性模量，具有良好的生物相容性及可降解性等，已成为新型可降解医用材料被人们广泛关注^[1-2]。但镁的化学性质活泼，耐腐蚀性差，植入体内降解速度过快导致了其临床应用受限，如何调控镁的抗腐蚀性并提高其表面的生物活性，是目前镁作为新型生物医用材料的研究重点^[3]。微弧氧化技术(micro-arc oxidation，MAO)是一种新兴的金属表面处理技术，可在镁及其合金表面原位生长出一层致密而又与机体有较强结合力的陶瓷膜，具有成本低、工艺简便、涂层与基体结合牢固、结构致密、耐磨性及耐蚀性良好等优点，是一种有效提高镁表面生物活性的表面改性方法^[4-7]。

纳米SiO₂和纳米TiO₂具有良好的生物相容性，被广泛应用在生物医疗领域^[8-10]，将纳米SiO₂作为药物载体，可以促进药物通过生物屏障，提高药物的吸收利用度及靶向性。有研究表明纳米TiO₂对细胞增殖具有一定的影响，张林等^[11]通过在人肝细胞和鸡胚肝细胞的培养液中加入纳米TiO₂，证明纳米TiO₂可对细胞的增殖产生作用。

本实验利用微弧氧化技术，在电解液中分别加入纳米SiO₂与纳米TiO₂，通过体外成骨细胞联合培养的方法，观察并评价表面含纳米SiO₂或纳米TiO₂微弧氧化涂层的纯镁对细胞早期黏附、增殖及碱性磷酸酶活性的影响，为镁作为新型生物医用材料提供参考依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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材料方法

设计：对照观察体外细胞学实验。

材料：纯镁(99%)；MC3T3成骨细胞细胞株；DMEM高糖培养液、胎牛血清(GIBCO)；胰蛋白酶(HYCLONE)；CCK-8检测试剂盒(BOSTER)；碱性磷酸酶检测试剂盒(南京建成)；微弧氧化设备；YZ-2500型超净工作台(北京东联)；CKX41型倒置相差显微镜(日本电子株式会社)；带FALCON60S能谱分析仪(EDAX)的JSM-6360LV扫描电子显微镜；YCP-200 CO₂细胞培养箱；全自动多功能酶标仪等。

实验方法：

试件制备及检测：将纯镁制备成直径为15 mm、厚度为1 mm的圆形片，分为3组，纳米TiO₂组、纳米SiO₂组与对照组。

将纳米TiO₂组、纳米SiO₂组微弧氧化试件表面分别用金相砂纸逐级打磨后，再用丙酮、乙醇、蒸馏水超声波清洗各10 min，干燥备用。将两组试件分别置于含4.8 g/L的纳米TiO₂或7.5 g/L纳米SiO₂的硅酸盐电解液中进行表面微弧氧化处理。微弧氧化电压300 V，输出频率500 Hz，微弧氧化时间为15 min，阴阳级间距50 mm，制备完成用去离子水冲洗，常温晾干并高温，高压消毒备用。两组微弧氧化试样经喷金处理后，利用带FALCON60S能谱分析仪(EDAX)的JSM-6360LV扫描电子显微镜电镜观察两组表面涂层形态，并用能谱分析仪检测涂层表面元素。

细胞培养：成骨细胞MC3T3复苏后，加入含体积分数10%胎牛血清、1%双坑的DMEM高糖培养基，放入37 ℃、体积分数5%CO₂饱和湿度培养箱中培养，每2 d换1次培养液，每次换液5 mL。待细胞生长到80%-90%时进行传代。

主要观察指标：

试件表面的成骨细胞形态观察：将3组试件分别置于24孔板内，选用生长状态良好的第3代成骨细胞，转移至超净工作台中，弃去培养液，加入 5 mL无菌PBS冲洗一二遍，然后用1 mL 2.5%胰酶消化为2 min，吹打均匀后进行细胞计数，细胞计数按1×10⁸L^-1的细胞浓度接种于各组试件表面，放入37 ℃、体积分数5%CO₂饱和湿度培养箱中分别培养24，48 h后，弃去培养液，PBS冲洗2次，在 4 ℃条件下5%戊二醛溶液中固定4 h，再依次投入到体积分数30%，50%，60%，70%，80%，90%，95%，100%的乙醇溶液中进行梯度脱水，每次脱水10 min，常温干燥，表面喷金，扫描电镜观察细胞形态。

成骨细胞增殖检测：将3组试件置于24孔板中，每组3个，将成骨细胞MC3T3经2.5%胰酶消化后，按1×10⁸L^-1的细胞浓度接种于培养板内，培养1，3，5 d后终止培养，弃去培养液，PBS冲洗3次后，加入DMEM高糖培养液 500 µL、CCK-8试剂50 µL，放置在37 ℃、体积分数5%CO₂饱和湿度培养箱中继续培养4 h后，移入96孔板中，以酶标仪在450 nm波长检测吸光度A值。

成骨细胞碱性磷酸酶检测：将3组试件置于24孔板中，每组3个，将成骨细胞MC3T3经2.5%胰酶消化后，按 1×10⁸L^-1的细胞浓度接种于培养板内，培养3，5 d后终止培养，取各组3孔内的细胞培养液30 µL，按碱性磷酸酶试剂盒说明书方法操作，轻轻振摇孔板混匀，以波长520 nm，酶标仪测定各孔吸光度，计算碱性磷酸酶活性。

统计学分析：采用SPSS 11.0统计软件对数据进行分析，数据用x(_)±s表示，采用方差分析及t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

近年来随着微弧氧化技术等镁表面改良技术的出现，增强镁及其合金的耐腐蚀性并提高其表面生物性能得到了相应解决。有文献表明，硅元素对成骨细胞的增殖具有调节作用，适量的硅元素能促进成骨细胞的增长，含硅的陶瓷材料表面有利于成骨细胞的增殖及黏附^[12]，硅元素还能促进骨的生成代谢和软骨生成。Na、K元素也是人体重要营养元素之一，能参与多种新陈代谢和蛋白合成。纳米TiO₂具有抗紫外线、抗菌、自洁净、抗老化功效。钛及钛合金一直被用于骨内固定修复材料，植入人体安全无毒。一些文献论述纳米粒子利于细胞黏附^[13-14]。本实验中，在微弧氧化的电解液中添加了7.5 g/L纳米SiO₂或4.8 g/L纳米TiO₂，利用微弧氧化与SiO₂或TiO₂反应，生成活性优异的硅酸镁或钛酸镁(TixMgyOz)，作为植入物利于骨整合。因此，结合微弧氧化电解液的性质，添加纳米SiO₂或纳米TiO₂，以获得纳米复合生物活性涂层，利于细胞黏附与增殖。本实验采用微弧氧化技术，在镁表面制备出一层致密且与基体有较强结合力的陶瓷涂层，该涂层表面呈多孔，粗糙不平，表面含有Mg、Si、Ti、Na及K元素，这为细胞的早期黏附与生长提高稳定的立足点；涂层呈现多孔结构，添加到涂层表面后更为细胞的黏附与成长建立了良好的平台，SiO₂与TiO₂纳米粒子还具有一定的亲水性^[15]，可使水分子与材料接触的表面积增加，产生湿润作用，这样蛋白质更容易沉积和吸附在材料表面，促进细胞的生长。纳米粒子还对钙磷元素有一定的吸附作用，能够更多地促进钙、磷元素在材料表面的沉积，钙、磷元素是骨组成的重要元素，种植体表面的钙、磷元素可通过离子形式与周围骨组织液进行交换，从而形成磷灰石沉积，促进骨生长和骨愈合，同时维持成骨细胞正常代谢和增殖。在成骨细胞形态观察实验中，成骨细胞在纳米SiO₂组、纳米TiO₂组材料表面均能与材料紧密结合，并且伸展状态良好，形态饱满，这与微弧氧化后材料表面的多孔性有一定关系。同时细胞都具有“喜粗性”，纳米SiO₂或纳米TiO₂添加到材料表面后增加了材料表面的粗糙度，使细胞与材料接触面积增大，有利于细胞的黏附。细胞增殖实验中，3组材料的吸光度值呈上升趋势，在5 d时纳米SiO₂组、纳米TiO₂组明显大于对照组，证明了纯镁表面添加纳米SiO₂或纳米TiO₂后能够促进细胞的增殖，这可能是材料表面具有一定的吸水性，增加了蛋白分子的吸附，同时纳米粒子增加了钙、磷元素的沉积，这些都为细胞的增殖提供了条件。碱性磷酸酶检测实验中，纳米SiO₂组、纳米TiO₂组在3 d与5 d的碱性磷酸酶活性明显大于对照组。纯镁在细胞环境下与细胞培养液接触，发生腐蚀反应：Mg+2H₂O→Mg(OH)₂+H₂↑。人体体液环境中含有大量各种酸根离子，其中Cl^-使腐蚀产物Mg(OH)₂转化成MgCl₂，加快镁的降解；细胞中氨基酸和部分有机化合物与金属离子结合，对腐蚀有加速作用，造成局部碱度升高，使细胞难于黏附，造成细胞凋亡。这些证明了添加纳米SiO₂或纳米TiO₂的微弧氧化纯镁生物涂层，有助于提高材料表面的成骨活性。

实验利用微弧氧化技术在镀液中添加了SiO₂或TiO₂纳米粒子制备出表面含纳米粒子的新型纯镁材料。细胞形态、CCK-8检测和细胞增殖检测表明，添加纳米SiO₂可促进成骨细胞MC3T3增殖及成骨活性，具有良好的生物相容性，添加纳米TiO₂的微弧氧化生物涂层次之，纯镁表面细胞黏附和增长最差。

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